2021年5月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准帕博利珠单抗（可瑞达）与曲妥珠单抗和含氟嘧啶类/铂类化疗联用，一线治疗HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。这是首个获批与曲妥珠单抗和化疗联用，一线治疗HER2阳性胃癌患者的免疫检查点抑制剂。
主要的入组标准为年龄≥18年；既往未经治疗不能切除或转移的HER2+（中心确诊的IHC 3+或IHC2+/ISH>2.0）G/GEJ腺癌；预期寿命>6个月，RECIST v1.1可测量疾病；适当的器官功能和PS。受试者被1:1随机分为接受pembrolizumab 200mg固定剂量静脉注射+ tRAStuzumab 6mg/kg（8mg/kg诱导后）+研究者选择的化疗方案，Q3W，或接受安慰剂+ tRAStuzumab 6mg/kg（8mg/kg诱导后）+研究者选择的化疗方案，Q3W，持续2年或直到不能耐受的毒性或疾病进展。研究者选择的化疗包括第1天顺铂80 mg/m2静脉注射和5-氟尿嘧啶800 mg/m2/天静脉注射（第1-5天）或奥沙利铂130 mg/m2静脉注射和卡培他滨1000 mg/m2 BID第1-14天（Q3W）。主要研究终点是无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）。次要研究终点是客观缓解率、缓解持续时间、安全性和耐受性。不良事件按照NCI CTCAE v4.0进行分级，并在治疗后30或90天内进行监测。对患者进行生存期随访。分层因素，区域、PD-L1表达状况和化疗方案。
该分析的主要疗效指标是由独立的盲法审评委员会评估的总体缓解率（ORR）。结果显示，帕博利珠单抗组的ORR为74％[完全缓解（CR）率11%，部分缓解（PR）率63%]，安慰剂组为52％（CR率3.1%，PR率49%）（单侧P 值<0.0001，有统计学意义）。接受帕博利珠单抗治疗的患者中位缓解持续时间（DoR）为10.6个月，安慰剂组为9.5个月，DoR≥6个月的患者比例分别为65%和53%。
安全性方面，KEYNOTE-811中接受帕博利珠单抗治疗的患者出现的不良反应与已知的帕博利珠单抗安全性特征相符。
对于HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌成人患者，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联用的推荐剂量为200mg q3w或400mg q6w。
关于胃癌
胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死因。在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种。它的发病数与死亡数分别占全球的44%和50%。80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。对于大部分晚期胃癌患者来说，化疗在过去几十年里仍然是一线治疗的首要选择。然而化疗的治疗效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率只有5%。
HER2阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的地位，该研究中，曲妥珠单抗联合化疗的中位OS达到13.8个月，ORR达47%。探索性分析显示，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的患者中，曲妥珠单抗联合化疗的OS达到16.0个月。
在早期的Ⅱ期研究中，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合已显示出协同作用。KEYNOTE-811是基于Ⅱ期研究的进一步验证，该研究仍在进行中。
胃癌新药正在被加速批准，仅2021年1月至今，FDA就已批准3款胃癌新药。其中，2021年1月，FDA批准阿斯利康与第一三共的HER2靶向ADC药物Enhertu，用于治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者；2021年4月，FDA批准百时美施贵宝（BMS）的PD-1抑制剂opdivo（nivolumab）与化疗联用，用于晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）腺癌和食管腺癌的一线疗法；5月6日，FDA再次加速批准默沙东抗PD-1疗法Keytruda与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗联合，用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
此外，2021年3月，FDA授予Ambrx靶向HER2的ADC药物ARX788孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌，包括胃食管结合部腺癌；荣昌生物的维迪西妥单抗是国内首个自主研发靶向HER2的ADC新药也将获NMPA批准上市，用于局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌），此前该药物也获得FDA突破性疗法认定，拟用于HER2表达的（IHC 2+或IHC 3+）局部晚期或转移性尿路上皮癌二线治疗。
期待更多胃癌新药获批，为患者提供全新选择。
[1] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for HER2-positive gastric cancer. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-her2-positive-gastric-cancer
[2] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Combined With Trastuzumab and Chemotherapy as First-line Treatment in Locally Advanced Unresectable or Metastatic HER2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. RETrieved May 5, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210505006075/en
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al,Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010; 376: 687–97.
